宫颈癌筛查进入21世纪10年代，筛查新技术和新方法百花齐放，筛查理念和筛查市场不断的发生演变，相关法规和筛查指南持续的修订和完善，主要体现在以下方面：
“hrHPV DNA 12+2检测”、“hrHPV E6/E7 mRNA 检测”、“p16双染和多染检测”、“TCT人工智能检测系统”和“阴道镜人工智能检测系统”等进入市场，使得兼顾筛查高敏感性和高特异性，兼顾阳性高风险提示度和阴道镜检高阳性率，兼顾不漏癌和不过度筛查的“精准”筛查成为了可能。
2012年，LAST指南将p16纳入宫颈癌筛查组织病理辅助诊断。
2014年，美国食品与药物管理局（FDA）批准一种已经上市的人乳头状瘤病毒（HPV）检测工具（cobas HPV test）增加适应证，可用于≥25岁女性宫颈癌的初筛。美国SGO、ASCCP、ACOG、ACS和ASCP等多个组织的13名专家组成了指南小组，提出了高危HPV检测用于宫颈癌初筛的中期指南（简称“中期指南”）。
2014年，继2价和4价HPV疫苗中国获准上市之后，9价HPV疫苗通过cFDA的审批在中国获准上市。此事件，中国适龄妇女宫颈癌筛查和预防意识得到了进一步的加强。
2015年，国家食药监总局（cFDA）发布《人乳头瘤病毒（HPV）核酸检测及基因分型、试剂技术审查指导原则》，强调HPV核酸检测阈值的设定；强调HPV核酸检测临床预期用途需建立在临床试验的基础上；强调HPV高危型13种必须涵盖，HPV中危型5种可包含，HPV低危型注册申报严格限制，其他新的HPV型别严格论证。
2015年，TBS指南推荐p16、ki-67、TOP2A/MCM2（pro EXC）为宫颈癌筛查最有研究价值的生物标记物。
2018年，国家卫健委发布了《关于印发原发性肺癌等18个肿瘤诊疗规范（2018年版）的通知》，其中强调宫颈癌的筛查和防治，目前主要采用宫颈液基细胞学检查法（TCT），HPV检测可以作为TCT的有效补充。
2019年，国家药监局医疗器械技术审评中心发布《深度学习辅助决策医疗器械软件审评要点（征求意见稿）》并公开征求意见，这也意味着三类AI医疗器械的审评标准已离落地不远，产业发展的政策瓶颈有望被打破。
本文延续宫颈癌筛查的“前世今生”（上篇），继续宫颈癌筛查新技术和新方法的简单介绍和评价，个人评述，仅供参考。
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第五阶段：“hrHPV DNA 12+2检测”+“hrHPV E6/E7 mRNA 检测”（目标：确保筛查高敏感性；提高筛查阳性风险提示度和阴道镜检阳性率；减少过度筛查和过度干预）。
①“hrHPV DNA 12+2检测(PCR-荧光探针法）”
优势1：以hrHPV L1 DNA为模板，但通过多套引物探针设计，降低L1DNA缺失所造成的漏诊率，其兼顾了“hrHPV DNA不分型检测”的高敏感性和高阴性预测值。
优势2：通过16/18型的判定，提高了阳性风险提示度，16/18型hrHPV DNA阳性推荐阴道镜检转诊，其兼顾了“hrHPV DNA全分型检测”阳性高风险提示度。
不足1：非16/18型hrHPV DNA单独阳性（NILM+非16/18型hrHPV DNA阳性），推荐1年随访，不建议阴道镜检转诊。其阳性风险提示度尚有待进一步提高，仍然存在一定比例宫颈细胞高级别病变漏诊风险。
不足2：16/18型hrHPV DNA单独阳性（NILM+16/18型hrHPV DNA阳性），推荐阴道镜检转诊。其阳性风险提示度有限，阴道镜检阳性率较低，存在过度活检。
② “hrHPV E6/E7 mRNA 检测”+“16/18 型hrHPV E6/E7 mRNA 检测”
优势1：以 hrHPV E6/E7 mRNA为模板，其进行高危型13种，中危型1-2种hrHPV 检测，E6/E7 mRNA较之L1 DNA不易缺失，漏诊率较低。
优势2：作为一种宫颈癌致癌蛋白-hrHPV E6/E7癌蛋白表达检测方法，可判断hrHPV 处于致癌静止期还是致癌活动期。其敏感性与hrHPV DNA检测相当，特异性较之hrHPV DNA检测有一定程度提高。
优势3：“16/18型 hrHPV E6/E7 mRNA 检测”较之“16/18型 hrHPV DNA 检测”阳性风险预测值更高，阴道镜检阳性率更高。
优势4：“hrHPV E6/E7 mRNA 检测”不仅是一种宫颈癌筛查指标，亦是宫颈癌进展指标。其阳性代表病变将进一步进展，可建议积极干预；其阴性代表病变将转归，可建议保守治疗。
不足1：目前hrHPV E6/E7 mRNA检测无全分型和12+2检测产品，其需要先进行hrHPV E6/E7 mRNA初筛，阳性再进行16/18型hrHPV E6/E7 mRNA分流，检测费用较高。
不足2：非16/18型hrHPV E6/E7 mRNA单独阳性（NILM+非16/18型hrHPV E6/E7 mRNA阳性），推荐6-12个月随访，不建议阴道镜检转诊。其阳性风险提示度尚有待进一步提高，仍然存在一定比例宫颈细胞高级别病变漏诊风险。
③ 宫颈癌筛查指南修订：
· 低危人群：
21-29岁有性生活妇女：TCT初筛，HPV DNA/RNA分流。
30-65岁有性生活妇女：HPV DNA/RNA初筛，TCT分流。
· 高危人群：
HPV DNA/RNA+TCT双联检。
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第六阶段：“p16双染/多染检测” +“TCT人工智能检测系统”+“阴道镜人工智能检测系统”（目标：兼顾宫颈组织细胞病变筛查高敏感性和高特异性；兼顾阳性高风险提示度和阴道镜检高阳性率；兼顾不漏癌和不过度筛查）。
① “p16双染/多染检测（免疫细胞化学染色法ICC/免疫组织化学染色法IHC）”为特异性特殊染色，其靶标属于宫颈癌特异性肿瘤标记物范畴，为组织细胞病理形态学的最佳伴随诊断。其兼顾了筛查高敏感性、高特异性、阳性高风险提示度和阴道镜检高阳性率，是临床综合指标最佳筛查方法。
优势1：“HPV DNA/RNA”筛查靶标为宫颈细胞病变前“病因筛查指标”，其和宫颈细胞高级别病变相关性有限，尤其阳性风险提示度有待进一步提高。ICC筛查靶标为宫颈细胞病变后“病变筛查指标”。其较之“HPV DNA/RNA筛查靶标”敏感性相当，特异性更高，与宫颈细胞高级别病变相关性更强，阳性风险提示度更高。
优势2：“TCT”为传统的宫颈细胞病变筛查指标，ICC为新一代的宫颈细胞病变筛查指标。
TCT（阳性判定标准为ASC-US+）：ICC较之TCT敏感性相当，特异性更高，阳性风险提示度更高；
TCT（阳性判定指标为ASC-H+）：ICC较之TCT特异性相当，敏感性更高，阳性风险提示度更高；
优势3：
ICC双染可以独立进行HSIL+和HSIL-的鉴别，但需要结合TCT，方可进行LISL和NILM的鉴别；
ICC多染可以独立进行HSIL+和HSIL-的鉴别，同时无需结合TCT，亦可独立进行LSIL和NILM的鉴别；
优势4：IHC可提高宫颈癌组织病变诊断准确度。其较之单纯的组织HE染色病理形态学诊断，组织形态病理+组织免疫病理联合诊断将更为准确，尤其进行CINⅠ和CINⅡ的鉴别诊断。
不足1：ICC虽然较之TCT（阳性判定指标为ASC-H+）敏感性显著提高，较之hrHPV DNA/RNA敏感性相当，但仍不可作为单独初筛指标，需联合TCT方可进行双联初筛，确保筛查的高敏感性和高特异性。
不足2：ICC/IHC目前为医疗器械一类证，其仅需省级药监备案，免临床试验，免注册审批，故市场上产品众多，良莠不齐，低质低价。
不足3：ICC目前手工操作为主，结果重复性差；无专用的免疫组织细胞化学全自动一体染色机，使用免疫组化全自动染色机，将造成免疫细胞化学染色试剂大量耗损。
不足4：ICC目前人工判读为主，无配套的人工智能判读检测系统，虽然特异性染色较之TCT的TBS形态学判定更容易，但是判读工作量仍然较大，仍有一定的判读难度（异常细胞簇双染判定，以及异常细胞单染+形态学综合判定），仍然需要一定的判读经验和水平。
② 筛查指南修订：
低风险人群，风险低，人群大，单独初筛为主（费用合理控制，适度减少漏诊）。
21-29岁有性生活妇女：TCT初筛，ICC分流。
30-65岁有性生活妇女：“hrHPV DNA/RNA” 初筛，ICC分流。
· 高风险人群，风险高，人群小，双联初筛为主（尽量减少漏诊，适度增加费用）。
TCT + “hrHPV DNA/RNA” 双联初筛，ICC分流。
③ “TCT人工智能检测系统” 通过人工智能图像识别技术，进行宫颈液基细胞形态学判读，按TBS进行分级，给予宫颈细胞病变判定。
优势：进一步提高了TCT敏感性，降低了病理医生的读片难度，减少了读片工作量。
不足：
“TCT人工智能检测系统” 为保证判读的高敏感性和低漏检率，显著提高了阳性率，降低了特异性。
其对于HSIL和LISL存在一定错判率，细胞病变精准判定有待提高。
目前上市仅为一代产品，其仅能作为初诊判定，需人工复核，不能独立进行最终确诊判定。
④“阴道镜人工智能检测系统” 通过人工智能图像识别技术，使用不同波长光和业界公认电阻抗技术的生物传感器，更精准的反馈细胞和组织的生理变化。
优势：进一步提高阴道镜宫颈组织活检准确性，降低漏检率，同时降低了临床医生的活检判定难度。
不足：人工智能虽然可以辅助临床医师初筛，但无法做最终判定，仍然需要临床医生做复核确认。
